Bajo la apariencia de un thriller futurista, una intriga detectivesca situada en un mundo no muy lejano, el argumento de «Los sustitutos» toca temas muy candentes en nuestra sociedad precibernética. Advierte sobre el sedentarismo, a partir de que hemos delegado todas nuestras actividades a la tecnología. Denuncia la deshumanización a la que llevan las nuevas vías de comunicación como Internet o los móviles. Y también pone el acento en el culto a la perfección física y la búsqueda de la eterna juventud. Los tres temas proceden del cómic original de Robert Venditti y Brett Weldele, que ha sido adaptado para la pantalla por Michael Ferris y John Brancanto, guionistas habituales del realizador Jonathan Mostow, y que ya trabajaron juntos con una configuración similar en «Terminator 3: La rebelión de las máquinas». Los sustitutos del título son unos replicantes que corresponden a cada sujeto humano, y vienen a ser la versión mejorada de la persona, gracias a estar siempre en forma y no envejecer. La gente los maneja por control remoto desde el sofá de casa, así que actúan por ellos. El crimen tecnológico ha encontrado la manera de eliminar al replicante y a su dueño a la vez, por lo que la consiguiente investigación se complica para la policía. Bruce Willis se desdobla en el agente y su sustituto que deben encontrar al asesino de uno de los impulsores del fenómeno social del futuro.