Convertida en una de las estrellas mejor pagadas, Rita Hayworth intervino en dos comedias musicales que la harían aún más popular. Bailó en «Desde aquél beso» (1941) y «Bailando nace el amor» (1942), junto a Fred Astaire. Él la consideraba su mejor pareja de baile y ella lo «minimizó» en la pantalla. El éxito de ambas cintas y sus dotes para el género la llevaron a protagonizar un clásico junto a Gene Kelly: «Las modelos» (1944), de Charles Vidor. Durante esta etapa rodó «Pelirroja», dirigida por Raoul Walsh, pero su fama como mito erótico no se consolidó hasta protagonizar «Gilda», una de las grandes películas del cine negro en la que tan sólo con una bofetada consiguió récords de taquilla en todo el mundo.

El sopapo se convirtió en el más famoso de la historia del cine. La cinta fue un escándalo y en el Estado Español fue considerada como «gravemente peligrosa» por la Iglesia católica, debido a su «striptease insinuante», en la famosa secuencia donde se quita un guante. «Gilda» la convirtió en estrella, hasta el punto de que su imagen se usó en la bomba atómica lanzada por Estados Unidos sobre las islas Bikini. La actriz, pacifista declarada, dio muestras evidentes de su indignación. Pero este momento de popularidad coincidía con una de sus crisis a nivel personal: su matrimonio fracasaba y la actriz declaraba que «todos los hombres que conozco se acuestan con Gilda, pero se levantan conmigo». Poco después Orson Welles entró en su vida y se casaron. En 1948 rodó junto a su nuevo marido el mítico filme «La dama de Shangai!». La película no tuvo demasiado éxito comercial. Welles le había cortado el pelo, teñido de rubia platino, además de darle un papel de arpía y matarla al final, detalles que no gustaron demasiado a su público. Rita Hayworth declaró años después que «sabía que estábamos haciendo un clásico mientras la rodábamos».

Pero a pesar de su fortuna profesional, la personal hacía aguas. Gilda, su papel más importante, fue también el que marcó el inicio de su declive como estrella de Hollywood. Durante los años 60 y principios de los 70 trabajó en producciones de serie B y en algunas coproducciones europeas. Su declive físico e intelectual era evidente, el Alzheimer le impedía memorizar bien los guiones. En aquella época, la enfermedad no estaba diagnosticada y sintiéndose impotente se dio a la bebida. Murió en 1987 a los 68 años de edad. Gilda sobrevivió.